Nous avons un besoin urgent de nouveaux antibiotiques à spectre d'action à la fois large et étroit

La plupart des antibiotiques disponibles sur le marché aujourd'hui datent des années 80, ce qu'on appelle l'âge d'or de l'antibiothérapie. Nous vivons actuellement une énorme disproportion entre la demande de nouveaux médicaments et leur offre. En attendant, selon l'OMS, l'ère post-antibiotique ne fait que commencer. Nous parlons au prof. dr hab. méd. Waleria Hryniewicz.

1. Chaque année, des infections par des bactéries résistantes aux antibiotiques provoquent env. 700 mille. décès dans le monde
2. "L'utilisation inappropriée et excessive d'antibiotiques a entraîné une augmentation progressive du pourcentage de souches résistantes, prenant un caractère d'avalanche depuis la fin du siècle dernier" - déclare le professeur Waleria Hryniewicz
3. Des scientifiques suédois de bactéries d'une grande importance dans les infections humaines, telles que Pseudomonas aeruginosa et Salmonella enterica, ont récemment découvert le soi-disant gène gar, qui détermine la résistance à l'un des antibiotiques les plus récents - la plasmomycine
4. Selon le prof. Hryniewicz en Pologne est le problème le plus grave dans le domaine de la médecine des infections Carbapenemase de type New Delhi (NDM) ainsi que KPC et OXA-48

Monika Zieleniewska, Medonet : On dirait que nous faisons la course contre les bactéries. D'une part, nous introduisons une nouvelle génération d'antibiotiques au spectre d'action toujours plus large, et d'autre part, de plus en plus de micro-organismes leur deviennent résistants...

Pr Waleria Hryniewicz : Malheureusement, cette course est remportée par les bactéries, ce qui pourrait signifier le début d'une ère post-antibiotique pour la médecine. Le terme a été utilisé pour la première fois dans le « Rapport sur la résistance aux antibiotiques » publié par l'OMS en 2014. Le document souligne que maintenant, même les infections bénignes peuvent être mortelles et ce n'est pas un fantasme apocalyptique, mais une image réelle.

Dans la seule Union européenne, il y avait 2015 emplois dans 33. décès dus à des infections à micro-organismes multirésistants pour lesquels aucune thérapie efficace n'était disponible. En Pologne, le nombre de ces cas a été estimé à environ 2200. Cependant, le Centre américain de prévention et de contrôle des infections (CDC) à Atlanta a récemment rapporté que aux États-Unis en raison d'infections similaires toutes les 15 minutes. le patient décède. Selon les estimations des auteurs du rapport préparé par l'équipe de l'éminent économiste britannique J. O'Neill, chaque année dans le monde, les infections résistantes aux antibiotiques provoquent env. 700 mille. des morts.

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Comment les scientifiques expliquent-ils la crise des antibiotiques ?

La richesse de ce groupe de médicaments a abaissé notre vigilance. Dans la plupart des cas, des souches résistantes ont été isolées avec l'introduction d'un nouvel antibiotique, mais ce phénomène était initialement marginal. Mais cela signifiait que les microbes savaient se défendre. En raison de l'utilisation abusive et excessive d'antibiotiques, le pourcentage de souches résistantes a progressivement augmenté, prenant un caractère d'avalanche depuis la fin du siècle dernier.. Pendant ce temps, de nouveaux antibiotiques ont été introduits sporadiquement, il y avait donc une énorme disproportion entre la demande, c'est-à-dire la demande de nouveaux médicaments, et leur offre. Si des mesures appropriées ne sont pas prises immédiatement, les décès mondiaux dus à la résistance aux antibiotiques pourraient atteindre jusqu'à 2050 millions par an d'ici 10.

Pourquoi la surconsommation d'antibiotiques est-elle nocive ?

Nous devons traiter cette question sous au moins trois aspects. La première est directement liée à l'action d'un antibiotique sur l'homme. Rappelez-vous que tout médicament peut provoquer des effets secondaires. Ils peuvent être légers, par exemple des nausées, s'aggraver, mais ils peuvent également provoquer des réactions potentiellement mortelles, telles qu'un choc anaphylactique, des lésions hépatiques aiguës ou des problèmes cardiaques.

De plus, l'antibiotique perturbe notre flore bactérienne naturelle qui, en préservant l'équilibre biologique, empêche la multiplication excessive de micro-organismes nuisibles (ex. Clostridioides difficile, champignons), y compris ceux résistants aux antibiotiques.

Le troisième effet négatif de la prise d'antibiotiques est la génération de résistances au sein de notre flore dite normale et amicale qui peut la transmettre à des bactéries capables de provoquer des infections sévères. Nous savons que la résistance des pneumocoques à la pénicilline - un agent causal important des infections humaines - est venue du streptocoque buccal, qui nous est commun à tous sans nous nuire. D'autre part, l'infection par une maladie pneumococcique résistante pose un sérieux problème thérapeutique et épidémiologique. Il existe de nombreux exemples de transfert interspécifique de gènes de résistance, et plus nous utilisons d'antibiotiques, plus ce processus est efficace.

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Comment les bactéries développent-elles une résistance aux antibiotiques couramment utilisés, et quelle menace cela représente-t-il pour nous ?

Les mécanismes de résistance aux antibiotiques dans la nature existent depuis des siècles, avant même leur découverte pour la médecine. Les micro-organismes producteurs d'antibiotiques doivent se défendre contre leurs effets et, pour ne pas mourir de leur propre produit, ils ont gènes de résistance. De plus, ils sont capables d'utiliser des mécanismes physiologiques existants pour lutter contre les antibiotiques : pour créer de nouvelles structures qui permettent la survie, mais aussi pour initier des voies biochimiques alternatives si le médicament est naturellement bloqué.

Ils activent diverses stratégies de défense, par exemple pomper l'antibiotique, l'empêcher d'entrer dans la cellule ou le désactiver avec diverses enzymes de modification ou d'hydrolyse. Un excellent exemple sont les bêta-lactamases très répandues qui hydrolysent les groupes d'antibiotiques les plus importants, tels que les pénicillines, les céphalosporines ou les carbapénèmes.

Il a été prouvé que le taux d'émergence et de propagation des bactéries résistantes dépend du niveau et du mode de consommation d'antibiotiques. Dans les pays ayant des politiques restrictives en matière d'antibiotiques, la résistance est maintenue à un niveau bas. Ce groupe comprend, par exemple, les pays scandinaves.

Que signifie le terme « superbactéries » ?

Les bactéries sont multirésistantes aux antibiotiques, c'est-à-dire qu'elles ne sont pas sensibles aux médicaments de première ou même de deuxième ligne, c'est-à-dire les plus efficaces et les plus sûrs, souvent résistants à tous les médicaments disponibles. Le terme a été appliqué à l'origine aux souches multibiotiques résistantes à la méthicilline et à la vancomycine de Staphylococcus aureus. Actuellement, il est utilisé pour décrire les souches de diverses espèces qui présentent une résistance multi-antibiotique.

Et les agents pathogènes d'alarme?

Les agents pathogènes d'alarme sont des superbactéries et leur nombre ne cesse d'augmenter. Leur détection chez un patient doit déclencher une alerte et mettre en place des mesures particulièrement restrictives qui empêcheront leur propagation ultérieure. Les agents pathogènes d'alerte présentent l'un des plus grands défis médicaux aujourd'huiCela est dû à la fois à des limitations importantes des possibilités thérapeutiques et à des caractéristiques épidémiques accrues.

Des diagnostics microbiologiques fiables, des équipes de contrôle des infections et des services épidémiologiques fonctionnant correctement jouent un rôle énorme dans la limitation de la propagation de ces souches. Il y a trois ans, l'OMS, sur la base d'une analyse de la résistance aux antibiotiques dans les États membres, a divisé les espèces bactériennes multirésistantes en trois groupes selon l'urgence d'introduire de nouveaux antibiotiques efficaces.

Le groupe d'importance critique comprend les bâtonnets intestinaux, tels que Klebsiella pneumoniae et Escherichia coli, et Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa, qui sont de plus en plus résistants aux médicaments de dernier recours. Il existe également un mycobacterium tuberculosis résistant à la rifampicine. Les deux groupes suivants comprenaient, entre autres, les staphylocoques multirésistants, Helicobacter pylori, les gonocoques, ainsi que Salmonella spp. et les pneumocoques.

Les informations qui les bactéries responsables des infections hors hôpital figurent sur cette liste. La large résistance aux antibiotiques parmi ces agents pathogènes peut signifier que les patients infectés doivent être référés pour un traitement hospitalier. Cependant, même dans les établissements médicaux, le choix d'un traitement efficace est limité. Les Américains ont inclus les gonocoques dans le premier groupe non seulement en raison de leur multi-résistance, mais aussi en raison de leur voie de propagation extrêmement efficace. Alors, traiterons-nous bientôt la gonorrhée à l'hôpital ?

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Des scientifiques suédois ont découvert en Inde des bactéries contenant un gène de résistance aux antibiotiques, le soi-disant gen gar. Qu'est-ce que c'est et comment pouvons-nous utiliser ces connaissances ?

La détection d'un nouveau gène gar est associée au développement de la métagénomique dite environnementale, c'est-à-dire l'étude de tout l'ADN obtenu à partir d'environnements naturels, qui nous permet également d'identifier des micro-organismes que nous ne pouvons pas cultiver en laboratoire. La découverte du gène gar est très inquiétante car il détermine la résistance à l'un des antibiotiques les plus récents - plazomycine – enregistré l'année dernière.

De grands espoirs étaient placés en lui car il était très actif contre les souches bactériennes résistantes aux médicaments plus anciens de ce groupe (gentamicine et amikacine). Autre mauvaise nouvelle, ce gène est situé sur un élément génétique mobile appelé intégron et peut se propager horizontalement, et donc très efficacement, entre différentes espèces bactériennes même en présence de plasmomycine.

Le gène gar a été isolé à partir de bactéries de grande importance dans les infections humaines, telles que Pseudomonas aeruginosa et Salmonella enterica. La recherche en Inde portait sur des matériaux recueillis au fond d'une rivière dans laquelle les eaux usées étaient déversées. Ils ont montré la large diffusion des gènes de résistance dans l'environnement par des activités humaines irresponsables. Par conséquent, un certain nombre de pays envisagent déjà de désinfecter les eaux usées avant qu'elles ne soient rejetées dans l'environnement. Des chercheurs suédois soulignent également l'importance de détecter les gènes de résistance dans l'environnement au stade initial de l'introduction de tout nouvel antibiotique, et même avant qu'ils ne soient acquis par des micro-organismes.

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Il semble que - comme dans le cas des virus - il faille faire attention à briser les barrières écologiques et le tourisme intercontinental.

Non seulement le tourisme, mais aussi diverses catastrophes naturelles telles que les tremblements de terre, les tsunamis et les guerres. Lorsqu'il s'agit de briser la barrière écologique par des bactéries, un bon exemple est l'augmentation rapide de la présence d'Acinetobacter baumannii dans notre zone climatique.

Cela a à voir avec la Première Guerre du Golfe, d'où il a été amené en Europe et aux États-Unis très probablement par des soldats de retour. Il y trouve d'excellentes conditions de vie, notamment dans le contexte du réchauffement climatique. C'est un micro-organisme environnemental, et donc doté de nombreux mécanismes différents qui lui permettent de survivre et de se multiplier. Il s'agit, par exemple, de la résistance aux antibiotiques, aux sels, y compris les métaux lourds, et à la survie dans des conditions de forte humidité. Acinetobacter baumannii est l'un des problèmes les plus graves d'infections nosocomiales dans le monde aujourd'hui.

Cependant, je voudrais porter une attention particulière à l'épidémie, ou plutôt à une pandémie, qui échappe souvent à notre attention. C'est la propagation de souches bactériennes multirésistantes ainsi que la propagation horizontale de déterminants de résistance (gènes). La résistance résulte de mutations dans l'ADN chromosomique, mais s'acquiert également grâce au transfert horizontal de gènes de résistance, par exemple sur des transposons et des plasmides de conjugaison, et à l'acquisition d'une résistance par transformation génétique. Il est particulièrement efficace dans les environnements où les antibiotiques sont largement utilisés et abusés.

Concernant la contribution du tourisme et des longs trajets à la propagation des résistances, la plus spectaculaire est la propagation de souches de bâtonnets intestinaux produisant des carbapénémases capables d'hydrolyser tous les antibiotiques bêta-lactamines, y compris les carbapénèmes, un groupe de médicaments particulièrement important dans le traitement des maladies graves. infections.

En Pologne, la plus courante est la carbapénémase de type New Delhi (NDM), ainsi que le KPC et l'OXA-48. Ils nous ont probablement été apportés respectivement d'Inde, des États-Unis et d'Afrique du Nord. Ces souches possèdent également des gènes de résistance à un certain nombre d'autres antibiotiques, ce qui limite considérablement les options thérapeutiques, les classant comme pathogènes d'alarme. C'est certainement le problème le plus grave dans le domaine de la médecine des infections en Pologne, et le nombre de cas d'infections et de porteurs confirmés par le Centre national de référence pour la sensibilité aux antimicrobiens a déjà dépassé 10.

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Selon la littérature médicale, plus de la moitié des patients ne sont pas épargnés par les infections du sang causées par les bacilles intestinaux producteurs de carbapénémases. Bien que de nouveaux antibiotiques actifs contre les souches productrices de carbapénémases aient été introduits, nous ne disposons toujours pas d'antibiotiques efficaces dans le traitement de la NDM.

Plusieurs études ont été publiées montrant que notre tube digestif est facilement colonisé par des micro-organismes locaux lors de voyages intercontinentaux. Si les bactéries résistantes y sont courantes, nous les importons là où nous vivons et elles restent avec nous pendant plusieurs semaines. De plus, lorsque nous prenons des antibiotiques qui leur sont résistants, il y a un risque accru de leur propagation.

De nombreux gènes de résistance identifiés dans les bactéries responsables d'infections humaines sont dérivés de micro-organismes environnementaux et zoonotiques. Ainsi, une pandémie d'un plasmide portant le gène de résistance à la colistine (mcr-1) a récemment été décrite, qui s'est propagée dans des souches d'entérobactéries sur cinq continents en un an. Il a d'abord été isolé de porcs en Chine, puis de volailles et de produits alimentaires.

Récemment, on a beaucoup parlé de l'halicine, un antibiotique inventé par l'intelligence artificielle. Les ordinateurs remplacent-ils efficacement les personnes dans le développement de nouveaux médicaments ?

Rechercher des médicaments aux propriétés attendues à l'aide de l'intelligence artificielle semble non seulement intéressant, mais aussi très souhaitable. Peut-être que cela vous donnerait une chance d'obtenir les médicaments idéaux ? Des antibiotiques auxquels aucun micro-organisme ne peut résister ? À l'aide des modèles informatiques créés, il est possible de tester des millions de composés chimiques en peu de temps et de sélectionner les plus prometteurs en termes d'activité antibactérienne.

Juste un tel "découvert" le nouvel antibiotique est l'halicine, qui doit son nom à l'ordinateur HAL 9000 du film "2001 : l'Odyssée de l'espace". Les études de son activité in vitro contre la souche multirésistante Acinetobacter baumannii sont optimistes, mais elle ne fonctionne pas contre Pseudomonas aeruginosa - un autre agent pathogène hospitalier important. On observe de plus en plus de propositions de médicaments potentiels obtenus par la méthode ci-dessus, ce qui permet de raccourcir la première phase de leur développement. Malheureusement, il reste encore des études animales et humaines à réaliser pour déterminer l'innocuité et l'efficacité des nouveaux médicaments dans des conditions réelles d'infection.

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Confiera-t-on donc à l'avenir la tâche de créer de nouveaux antibiotiques à des ordinateurs bien programmés ?

C'est déjà en partie le cas. Nous avons d'énormes bibliothèques de divers composés avec des propriétés et des mécanismes d'action connus. On sait quelle concentration, selon la dose, ils atteignent dans les tissus. On connaît leurs caractéristiques chimiques, physiques et biologiques, dont la toxicité. Dans le cas des médicaments antimicrobiens, nous devons nous efforcer de bien comprendre les caractéristiques biologiques du microorganisme pour lequel nous voulons développer un médicament efficace. Nous avons besoin de connaître le mécanisme provoquant les lésions et les facteurs de virulence.

Par exemple, si une toxine est responsable de vos symptômes, le médicament doit supprimer sa production. Dans le cas des bactéries multirésistantes aux antibiotiques, il faut connaître les mécanismes de résistance, et s'ils résultent de la production d'une enzyme qui hydrolyse l'antibiotique, on recherche ses inhibiteurs. Lorsqu'une altération du récepteur crée le mécanisme de résistance, nous devons en trouver un qui aura une affinité pour lui.

Peut-être devrions-nous également développer des technologies pour la conception d'antibiotiques « sur mesure », adaptés aux besoins de personnes spécifiques ou à des souches de bactéries spécifiques ?

Ce serait formidable, mais… pour le moment, dans la première phase du traitement d'une infection, nous ne connaissons généralement pas le facteur étiologique (provoquant la maladie), nous commençons donc la thérapie avec un médicament à large spectre d'action. Une espèce bactérienne est généralement responsable de nombreuses maladies survenant dans différents tissus de différents systèmes. Prenons comme exemple le staphylocoque doré, qui provoque, entre autres, des infections cutanées, des pneumonies, des septicémies. Mais le streptocoque pyogénique et l'Escherichia coli sont également responsables des mêmes infections.

Ce n'est qu'après avoir reçu le résultat de la culture du laboratoire de microbiologie, qui indiquera non seulement quel micro-organisme a causé l'infection, mais aussi à quoi ressemble sa sensibilité aux médicaments, vous permet de choisir un antibiotique « adapté » à vos besoins. Notez également que une infection causée par le même agent pathogène ailleurs dans notre corps peut nécessiter un médicament différentcar l'efficacité de la thérapie dépend de sa concentration au site de l'infection et, bien sûr, de la sensibilité du facteur étiologique. Nous avons un besoin urgent de nouveaux antibiotiques, à la fois à large spectre, lorsque le facteur étiologique est inconnu (thérapie empirique) et étroit, lorsque nous avons déjà un résultat de test microbiologique (thérapie ciblée).

Qu'en est-il de la recherche sur des probiotiques personnalisés qui protégeront adéquatement notre microbiome ?

Jusqu'à présent, nous n'avons pas été en mesure de construire des probiotiques avec les caractéristiques souhaitées, nous en savons encore trop peu sur notre microbiome et son image dans la santé et la maladie. Elle est extrêmement diverse, compliquée, et les méthodes d'élevage classique ne permettent pas de la comprendre pleinement. J'espère que les études métagénomiques de plus en plus fréquemment entreprises sur le tractus gastro-intestinal fourniront des informations importantes qui permettront des interventions correctives ciblées au sein du microbiome.

Peut-être devez-vous également réfléchir à d'autres options de traitement des infections bactériennes qui éliminent les antibiotiques ?

Il faut se rappeler que la définition moderne d'un antibiotique diffère de celle d'origine, c'est-à-dire uniquement le produit du métabolisme microbien. Pour vous faciliter la tâche, On considère actuellement comme antibiotiques tous les médicaments antibactériens, y compris ceux de synthèse, comme le linézolide ou les fluoroquinolones. Nous recherchons les propriétés antibactériennes de médicaments utilisés dans d'autres maladies. Cependant, la question se pose : faut-il renoncer à leur disposition dans les indications d'origine ? Sinon, nous allons probablement générer rapidement une résistance à leur égard.

Il y a eu de nombreuses discussions et essais de recherche concernant une approche différente de la lutte contre les infections qu'auparavant. Bien sûr, le moyen le plus efficace est de développer des vaccins. Cependant, avec une telle variété de microbes, cela n'est pas possible en raison des limites de notre connaissance des mécanismes pathogènes, ainsi que pour des raisons techniques et économiques. Nous nous efforçons de réduire leur pathogénicité, par exemple en limitant la production de toxines et d'enzymes importantes dans la pathogenèse de l'infection ou en les privant de la possibilité de colonisation tissulaire, qui est généralement le premier stade de l'infection. Nous voulons qu'ils coexistent pacifiquement avec nous.

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Prof. dr hab. méd. Waleria Hryniewicz est un spécialiste dans le domaine de la microbiologie médicale. Elle a dirigé le Département d'épidémiologie et de microbiologie clinique de l'Institut national des médicaments. Elle est présidente du Programme national de protection antibiotique et, jusqu'en 2018, elle était consultante nationale dans le domaine de la microbiologie médicale.

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