Un oncogène est un gène cellulaire dont l'expression est susceptible de favoriser le développement du cancer. Quels sont les différents types d'oncogènes ? Par quels mécanismes sont-ils activés ? Explications.

Un oncogène (du grec onkos, tumeur et génos, naissance) aussi appelé proto-oncogène (c-onc) est un gène dont l'expression est susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote normale. En effet, les oncogènes contrôlent la synthèse de protéines qui stimulent la division cellulaire (appelées oncoprotéines) ou inhibent la mort cellulaire programmée (ou apoptose). Les oncogènes sont responsables d'une prolifération cellulaire incontrôlée prédisposant au développement de cellules cancéreuses.

Les oncogènes sont divisés en 6 classes qui correspondent respectivement aux oncoprotéines qu'ils codent :

• facteurs de croissance. Exemple : les protéines codant pour le proto-oncogène de la famille FGF (Fibroblast Growth Factor) ;
• récepteurs du facteur de croissance transmembranaire. Exemple : le proto-oncogène erb B qui code pour le récepteur EGF (Epidermal Growth Factor) ;
• Protéines G ou protéines membranaires liant le GTP. Exemple : proto-oncogènes de la famille ras ;
• les tyrosine protéine kinases membranaires;
• les protéines kinases membranaires;
• protéines à activité nucléaire.Exemple : proto-oncogènes erbe A, phos, Juin et c-myc.

Le renouvellement cellulaire est assuré par le cycle cellulaire. Cette dernière est définie par un ensemble d'événements qui génèrent deux cellules filles à partir d'une cellule mère. On parle de la division cellulaire ou « mitose ».

Le cycle cellulaire doit être régulé. En effet, si la division cellulaire n'est pas suffisante, l'organisme ne fonctionne pas de manière optimale ; A l'inverse, si la division cellulaire est abondante, les cellules prolifèrent de manière incontrôlable, ce qui favorise l'apparition de cellules cancéreuses.

La régulation du cycle cellulaire est assurée par des gènes classés en deux catégories :

• les anti-oncogènes qui inhibent la prolifération cellulaire en ralentissant le cycle cellulaire ;
• les proto-oncogènes (c-onc) ou oncogènes qui favorisent la prolifération cellulaire en activant le cycle cellulaire.

Si l'on compare le cycle cellulaire à une voiture, les anti-oncogènes seraient les freins et les proto-oncogènes seraient les accélérateurs de cette dernière.

L'apparence d'une tumeur peut résulter d'une mutation inactivant des anti-oncogènes ou au contraire d'une mutation activant des proto-oncogènes (ou oncogènes).

Une perte de fonction des anti-oncogènes les empêche d'exercer leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire. L'inhibition des anti-oncogènes est la porte ouverte à une division cellulaire incontrôlée qui peut conduire à l'apparition de cellules malignes.

Or, les anti-oncogènes sont des gènes cellulaires, c'est-à-dire qu'ils sont présents en double sur la paire de chromosomes qui les portent dans le noyau de la cellule. Ainsi, lorsqu'une copie de l'anti-oncogène n'est pas fonctionnelle, l'autre permet d'agir comme un frein pour que le sujet soit protégé contre la prolifération cellulaire et contre le risque de tumeurs. C'est le cas par exemple du gène BRCA1 dont la mutation inhibitrice expose le cancer du sein. Mais si la deuxième copie de ce gène est fonctionnelle, le patient reste protégé bien qu'il soit prédisposé du fait de la première copie défectueuse. Dans le cadre d'une telle prédisposition, une double mastectomie préventive est parfois envisagée.

A l'inverse, la mutation activatrice affectant les proto-oncogènes accentue leur effet stimulant sur la prolifération cellulaire. Cette prolifération cellulaire anarchique prédispose au développement de cancers.

Tout comme les anti-oncogènes, les pro-oncogènes sont des gènes cellulaires, présents en double sur la paire de chromosomes qui les portent. Cependant, contrairement aux anti-oncogènes, la présence d'un seul pro-oncogène muté est suffisante pour produire les effets redoutés (en l'occurrence, la prolifération cellulaire). Le patient porteur de cette mutation est donc à risque de cancer.

Les mutations des oncogènes peuvent être spontanées, héréditaires ou même causées par des mutagènes (produits chimiques, rayons UV, etc.).

Plusieurs mécanismes sont à l'origine de mutations activatrices d'oncogènes ou de pro-oncogènes (c-onc) :

• intégration virale : insertion du virus à ADN au niveau d'un gène régulateur. C'est par exemple le cas du papillomavirus humain (HPV), qui est sexuellement transmissible ;
• mutation ponctuelle dans une séquence d'un gène codant pour une protéine ;
• délétion : perte d'un fragment d'ADN plus ou moins grand, constituant une cause de mutation génétique ;
• réarrangement structurel : altération chromosomique (translocation, inversion) conduisant à la formation d'un gène hybride codant pour une protéine non fonctionnelle ;
• amplification : multiplication anormale du nombre de copies du gène dans la cellule. Cette amplification conduit généralement à une augmentation du niveau d'expression d'un gène ;
• la dérégulation de l'expression d'un ARN : les gènes sont déconnectés de leur environnement moléculaire normal et placés sous le contrôle inapproprié d'autres séquences provoquant une modification de leur expression.

Gènes codant pour les facteurs de croissance ou leurs récepteurs :

• PDGF : code pour le facteur de croissance plaquettaire associé au gliome (un cancer du cerveau) ;
  Erb-B : code pour le récepteur du facteur de croissance épidermique. Associé au glioblastome (un cancer du cerveau) et au cancer du sein ;
• Erb-B2 également appelé HER-2 ou neu : code pour un récepteur de facteur de croissance. Associé au cancer du sein, des glandes salivaires et de l'ovaire ;
• RET : code pour un récepteur de facteur de croissance. Associé au cancer de la thyroïde.

Gènes codant pour des relais cytoplasmiques dans les voies de stimulation :

• Ki-ras : associé au cancer du poumon, de l'ovaire, du côlon et du pancréas ;
• N-ras : associé à la leucémie.

Gènes codant pour des facteurs de transcription qui activent les gènes favorisant la croissance :

• C-myc : associé à la leucémie et au cancer du sein, de l'estomac et du poumon ;
• N-myc : associé au neuroblastome (un cancer des cellules nerveuses) et au glioblastome ;
• L-myc : associé au cancer du poumon.

Gènes codant pour d'autres molécules :

• Hcl-2 : code pour une protéine qui bloque normalement le suicide cellulaire. Associé à des lymphomes des lymphocytes B ;
• Bel-1 : également nommé PRAD1. Encode Cyclin DXNUMX, un activateur d'horloge de cycle cellulaire. Associé au cancer du sein, de la tête et du cou ;
• MDM2 : code pour un antagoniste de la protéine produite par le gène suppresseur de tumeur.
• P53 : associé aux sarcomes (cancers du tissu conjonctif) et autres cancers.

Les virus oncogènes sont des virus qui ont la capacité de rendre cancéreuse la cellule qu'ils infectent. 15% des cancers ont une étiologie virale et ces cancers viraux sont à l'origine d'environ 1.5 million de nouveaux cas par an et 900 décès par an dans le monde.

Les cancers viraux associés sont un problème de santé publique :

• le papillomavirus est associé à près de 90 % des cancers du col de l'utérus ;
• 75% de tous les hépatocarcinomes sont liés aux virus de l'hépatite B et C.

Il existe cinq catégories de virus oncogènes, qu'il s'agisse de virus à ARN ou de virus à ADN.

Virus à ARN

• Retroviridae (HTVL-1) vous expose à un risque de leucémie T ;
• Les Flaviviridae (virus de l'hépatite C) sont à risque de carcinome hépatocellulaire.

Virus à ADN

• Papovaviridae (papillomavirus 16 et 18) expose au cancer du col de l'utérus ;
• Herpesviridae (virus Esptein Barr) expose au lymphome B et au carcinome;
• Herpesviridae (herpèsvirus humain 8) expose à la maladie de Kaposi et aux lymphomes ;
• Les Hepadnaviridae (virus de l'hépatite B) sont sensibles au carcinome hépatocellulaire.