Utiliser les gènes comme médicament : c'est l'idée derrière la thérapie génique. Stratégie thérapeutique consistant à modifier des gènes pour guérir une maladie, la thérapie génique n'en est qu'à ses balbutiements mais ses premiers résultats sont prometteurs.

Définition de la thérapie génique

La thérapie génique consiste à modifier génétiquement des cellules pour prévenir ou guérir une maladie. Elle repose sur le transfert d'un gène thérapeutique ou d'une copie d'un gène fonctionnel dans des cellules spécifiques, dans le but de réparer un défaut génétique.

Les grands principes de la thérapie génique

Chaque être humain est composé de quelque 70 milliards de cellules. Chaque cellule contient 000 paires de chromosomes, constitués d'un filament en forme de double hélice, l'ADN (acide désoxyribonucléique). L'ADN est divisé en quelques milliers de portions, les gènes, dont nous portons environ 23 copies. Ces gènes constituent le génome, un patrimoine génétique unique transmis par les deux parents, qui contient toutes les informations nécessaires au développement et au fonctionnement de l'organisme. Les gènes indiquent en effet à chaque cellule son rôle dans l'organisme.

Cette information est délivrée grâce à un code, combinaison unique des 4 bases azotées (adénine, thymine, cytosine et guanine) qui composent l'ADN. Avec le code, l'ADN fabrique l'ARN, le messager qui contient toutes les informations nécessaires (appelées exons) pour produire des protéines, dont chacune jouera un rôle spécifique dans l'organisme. Nous produisons ainsi des dizaines de milliers de protéines indispensables au fonctionnement de notre organisme.

Une modification de la séquence d'un gène altère donc la production de la protéine, qui ne peut plus jouer correctement son rôle. Selon le gène concerné, cela peut donc conduire à une grande variété de maladies : cancers, myopathies, mucoviscidose, etc.

Le principe de la thérapie est donc de fournir, grâce à un gène thérapeutique, un code correct pour que les cellules puissent produire la protéine manquante. Cette approche génique consiste d'abord à connaître précisément les mécanismes de la maladie, le gène impliqué et le rôle de la protéine pour laquelle il code.

La recherche en thérapie génique se concentre sur de nombreuses maladies :

• cancers (65% de la recherche actuelle) 
• les maladies monogéniques, c'est-à-dire les maladies qui n'affectent qu'un seul gène (hémophilie B, thalassémie) 
• maladies infectieuses (VIH) 
• une maladie cardiovasculaire 
• maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, adrénoleucodystrophie, maladie de Sanfilippo)
• maladies dermatologiques (épidermolyse bulleuse jonctionnelle, épidermolyse bulleuse dystrophique)
• maladies oculaires (glaucome) 
• et ainsi de suite

La plupart des essais sont encore en phase I ou II de recherche, mais certains ont déjà abouti à la commercialisation de médicaments. Ceux-ci inclus:

• Imlygic, la première immunothérapie oncolytique contre le mélanome, qui a reçu son AMM en 2015. Elle utilise un virus herpès simplex-1 génétiquement modifié pour infecter les cellules cancéreuses.
• Strimvelis, la première thérapie à base de cellules souches, a obtenu son AMM en 2016. Elle est destinée aux enfants atteints d'alymphocytose, une maladie immunitaire génétique rare (syndrome du « baby bull »).
• le médicament Yescarta est indiqué dans le traitement de deux types de lymphomes non hodgkiniens agressifs : le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou en rechute (LMPGCB). Il a obtenu son AMM en 2018.

Différentes approches existent en thérapie génique :

• le remplacement d'un gène malade, en important la copie d'un gène fonctionnel ou « gène thérapeutique » dans une cellule cible. Cela peut se faire soit in vivo : le gène thérapeutique est injecté directement dans le corps du patient. Ou in vitro : des cellules souches sont prélevées dans la moelle épinière, modifiées en laboratoire puis réinjectées au patient.
• l'édition génomique consiste à réparer directement une mutation génétique dans la cellule. Des enzymes, appelées nucléases, vont couper le gène à l'endroit de sa mutation, puis un segment d'ADN permet alors de réparer le gène altéré. Cependant, cette approche n'est encore qu'expérimentale.
• modifier l'ARN, de sorte que la cellule produise une protéine fonctionnelle.
• l'utilisation de virus modifiés, appelés oncolytiques, pour tuer les cellules cancéreuses.

Pour faire pénétrer le gène thérapeutique dans les cellules du patient, la thérapie génique utilise des vecteurs. Ce sont souvent des vecteurs viraux dont le potentiel toxique a été annulé. Les chercheurs travaillent actuellement au développement de vecteurs non viraux.

C'est dans les années 1950, grâce à une meilleure connaissance du génome humain, que le concept de thérapie génique est né. Cependant, il a fallu plusieurs décennies pour obtenir les premiers résultats, que l'on doit aux chercheurs français. En 1999, Alain Fischer et son équipe de l'Inserm parviennent à traiter des « baby bubbles » souffrant d'une immunodéficience combinée sévère liée au chromosome X (DICS-X). L'équipe a en effet réussi à insérer une copie normale du gène altéré dans le corps d'enfants malades, à l'aide d'un vecteur viral de type rétrovirus.