La phénylcétonurie est une maladie caractérisée par la non-assimilation (ou non-métabolisation) de la phénylalanine.

La phénylalanine est un acide aminé essentiel avec un rôle fondamental dans le système nerveux en stimulant la glande thyroïde. C'est aussi un stimulant intellectuel. Cet acide aminé n'est pas synthétisé par l'organisme et doit donc être apporté by nourriture. En effet, la phénylalanine est l'un des constituants de tous les aliments riches en protéines d'origine animale et végétale : viande, poisson, œuf, soja, lait, fromage, etc.

C'est une maladie génétique et héréditaire rare qui touche aussi bien les filles que les garçons, sans prépondérance particulière.

Si la maladie n'est pas détectée très tôt pour un traitement rapide, une accumulation de cette substance peut se produire dans l'organisme et en particulier dans le système nerveux. Trop de phénylalanine dans le cerveau en développement est toxique.

L'excès de phénylalanine présent dans l'organisme est évacué par le système rénal et se retrouve donc dans les urines du patient, sous forme de phénylcétones. (2)

En France, un test de dépistage de la phénylalanine est systématique à la naissance : le test de Guthrie.

La prévalence (nombre de personnes atteintes de la maladie dans une population à un moment donné), dépend du pays concerné et peut varier entre 1/25 et 000/1.

En France, la prévalence de la phénylcétonurie est de 1/17. (000)

Cette maladie est traitée par une alimentation pauvre en protéines pour réduire le taux de phénylalanine dans l'organisme du patient et limiter les lésions cérébrales.

Un traitement précoce de la maladie empêche généralement le développement des symptômes.

De plus, un traitement tardif conduisant à une accumulation de cette molécule dans le cerveau a des conséquences particulières : (3)

- des difficultés d'apprentissage;

– troubles du comportement ;

– troubles épileptiques ;

– eczéma.

Trois formes de la maladie ont été mises en évidence après des tests sanguins à la naissance : (2)

– phénylcétonurie typique : avec phénylalaninémie (taux de phénylalanine dans le sang) supérieur à 20 mg/dl (ou 1 μmol/l) ;

– phénylcétonurie atypique : avec un taux compris entre 10 et 20 mg/dl (ou 600-1 µmol/l) ;

– Hyperphénylalaninémie modérée permanente (HMP) où la phénylalaninémie est inférieure à 10 mg/dl (ou 600 μmol/l). Cette forme de la maladie n'est pas grave et ne nécessite qu'une simple surveillance afin d'éviter toute aggravation.

Le dépistage systématique à la naissance permet, dans la majorité des cas, de limiter l'apparition des symptômes typiques de la maladie.

Le traitement de la maladie repose sur une alimentation pauvre en protéines et le suivi de la phénylalaninémie permet également de prévenir l'accumulation de phénylalanine dans l'organisme et particulièrement dans le cerveau. (2)

Dans le cas où le diagnostic néonatal n'est pas posé, les symptômes de la phénylcétonurie apparaissent rapidement après la naissance et peuvent être plus ou moins sévères selon la forme de la maladie.

Ces symptômes sont caractérisés par :

– un retard dans le développement mental de l'enfant ;

– un retard de croissance ;

– microcéphalie (taille anormalement petite du crâne) ;

– convulsions et tremblements ;

– eczéma ;

– vomissements ;

– troubles du comportement (hyperactivité) ;

– troubles moteurs.

Dans le cas de l'hyperphénylalaninémie, des mutations du gène codant pour un cofacteur de conversion de la phénylalanine en tyrosine (cofacteur BHA) sont possibles. Ces perturbations de la production de tyrosine entraînent :

- peau claire;

- cheveux blonds.

La phénylalanine est une maladie génétique héréditaire. Elle se traduit par une transmission autosomique récessive. Ce mode de transmission concerne un autosome (chromosome non sexuel) et la récessivité se traduit par la nécessité pour le sujet d'avoir deux copies de l'allèle muté afin de développer le phénotype malade. (4)

L'origine de la maladie est la mutation du gène PAH (12q22-q24.2). Ce gène code pour une enzyme permettant l'hydrolyse (destruction d'une substance par l'eau) : la phénylalanine hydroxylase.

Le gène muté entraîne donc une réduction de l'activité de la phénylalanine hydroxylase et, par conséquent, la phénylalanine provenant des aliments n'est pas traitée efficacement par l'organisme. Le taux de cet acide aminé dans le sang du sujet atteint est donc augmenté. Suite à l'augmentation de cette quantité de phénylalanine dans l'organisme, son stockage aura lieu dans différents organes et/ou tissus, notamment dans le cerveau. (4)

D'autres mutations ont été mises en évidence dans la relation avec la maladie. Il s'agit de modifications au niveau des gènes codant pour le BHA (cofacteur de conversion de la phénylalanine en tyrosine) et concernent particulièrement la forme d'hyperphénylalaninémie. (1)

Les facteurs de risque associés à la maladie sont génétiques. En effet, la transmission de cette maladie se fait par transmission autosomique récessive. Soit, que la présence des deux allèles mutés pour le gène doit être présente chez l'individu pour développer la maladie.

En ce sens, chaque parent de l'individu malade doit avoir une copie du gène muté. Parce qu'il s'agit d'une forme récessive, les parents avec une seule copie du gène muté ne présentent pas de symptômes de la maladie. Néanmoins, ils sont tenus, jusqu'à 50 % chacun, de transmettre chacun un gène muté à la progéniture. Si le père et la mère de l'enfant transmettent chacun un gène muté, le sujet aura donc les deux allèles mutés et développera alors le phénotype malade. (4)

Le diagnostic de phénylcétonurie se fait principalement à travers le programme de dépistage à la naissance : dépistage néonatal systématique. C'est le test de Guthrie.

 Ce test est considéré comme positif si le taux de phénylalanine dans le sang est supérieur à 3 mg/dl (ou 180 µmol/l). Dans le cadre d'une phénylalaninémie excessive, une deuxième prise de sang est réalisée dans un centre spécialisé pour confirmer ou non la présence d'une phénylcétonurie. Si le taux de phénylalanine est toujours supérieur à 3 mg/dl lors de la deuxième dose et qu'aucune autre maladie éventuellement responsable n'a été identifiée, le diagnostic est alors posé. (2)

Le diagnostic de cette maladie doit être distingué de celui du déficit en BH4. En effet, cette dernière est particulièrement caractéristique de l'hyperphénylalaninémie et ne nécessite qu'une simple surveillance. Alors que la détection de la présence de phénylcétonurie chez le sujet nécessite un traitement particulier et un régime pauvre en protéines. (1)

Le traitement primaire de la phénylcétonurie est donc un régime pauvre en phénylalanine, c'est-à-dire une réduction des apports protéiques alimentaires. Ce régime pauvre en protéines doit être mis en place dès le dépistage néonatal. Elle doit être suivie tout au long de la vie et peut être plus ou moins stricte selon le sujet et la forme de la maladie. (2)

En complément de ce régime appauvri en phénylalanine, le dichlorhydrate de saproptérine peut être prescrit au patient pour que son régime soit moins strict, voire que son alimentation reste normale. (2)

De plus, des compléments alimentaires riches en acides aminés (hors phénylalanine), vitamines et minéraux peuvent être recommandés afin de rétablir tout déséquilibre de ces apports dû à ce régime. (3)

La consommation d'aspartame (édulcorant artificiel utilisé dans de nombreux produits comme les boissons industrielles, les préparations alimentaires, etc.) est à proscrire absolument pour les personnes atteintes de phénylcétonurie. En effet, une fois absorbé, l'aspartame se transforme dans l'organisme en phénylalanine. En ce sens, augmente le risque d'accumulation de cette molécule dans l'organisme et risque d'être toxique pour le sujet malade. L'aspartame est également présent dans de nombreux médicaments, une attention particulière de la part des patients est requise lors de la prise de certains médicaments.

En matière de prévention, la transmission de la maladie étant héréditaire, les familles touchées par la maladie peuvent obtenir une aide et des conseils génétiques.

Le pronostic est variable selon le patient et la forme de la maladie.