La stimulation ovarienne est un traitement hormonal visant, comme son nom l'indique, à stimuler les ovaires afin d'obtenir une ovulation de qualité. Il s'agit en fait de différents protocoles dont les mécanismes diffèrent selon les indications, mais dont le but est le même : obtenir une grossesse. La stimulation ovarienne peut être prescrite seule ou faire partie d'un protocole d'AMP, notamment dans le cadre d'une fécondation in vitro (FIV).

Schématiquement, il y a deux cas :

Traitement simple d'induction de l'ovulation, prescrit en cas de troubles de l'ovulation (dysovulation ou anovulation) dus par exemple au surpoids ou à l'obésité, syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) d'origine inconnue.

Stimulation ovarienne dans le cadre d'un protocole ART :

• insémination intra-utérine (IUU) : la stimulation de l'ovulation (légère dans ce cas) permet de programmer le moment de l'ovulation et ainsi de déposer le sperme (préalablement collecté et préparé) au bon moment. col de l'utérus. La stimulation permet également d'obtenir la croissance de deux follicules et ainsi augmenter les chances de succès de l'insémination artificielle.
• FIV ou FIV avec injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) : le but de la stimulation est alors de faire mûrir un plus grand nombre d'ovocytes matures afin de pouvoir prélever plusieurs follicules lors de la ponction folliculaire, et ainsi augmenter les chances d'obtenir une bonne qualité embryons par FIV.

Il existe différents protocoles de durée variable, utilisant des molécules différentes selon les indications. Pour être efficace et éviter les effets secondaires, le traitement de stimulation ovarienne est en effet personnalisé.

L'induction de l'ovulation dite "simple"

Son objectif est de favoriser la croissance folliculaire afin d'obtenir la production d'un ou deux ovocytes matures. Différents traitements sont utilisés selon la patiente, son âge, l'indication mais aussi les pratiques des praticiens :

• anti-œstrogènes : administré par voie orale, le citrate de clomifène agit en bloquant les récepteurs des œstrogènes dans l'hypothalamus, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion de GnRH qui à son tour élève le taux de FSH puis de LH. C'est le traitement de première intention en cas d'infertilité d'origine ovulatoire, à l'exception de celle d'origine haute (hypothalamus). Il existe différents protocoles mais le traitement classique repose sur 5 jours de prise à partir du 3ème ou 5ème jour du cycle (1) ;
• gonadotrophines : FSH, LH, FSH + LH ou gonadotrophines urinaires (HMG). Administrée quotidiennement pendant la phase folliculaire par voie sous-cutanée, la FSH vise à stimuler la croissance des ovocytes. La particularité de ce traitement : seule la cohorte de follicules préparée par l'ovaire est stimulée. Ce traitement est donc réservé aux femmes ayant une cohorte folliculaire suffisamment importante. Il va alors donner un coup de fouet pour amener les follicules à maturation qui évoluent généralement trop vite vers la dégénérescence. C'est aussi ce type de traitement qui est utilisé en amont de la FIV. Il existe actuellement 3 types de FSH : la FSH urinaire purifiée, la FSH recombinante (produite par génie génétique) et la FSU à activité prolongée (utilisée uniquement en amont de la FIV). Les gonadotrophines urinaires (HMG) sont parfois utilisées à la place de la FSH recombinante. La LH est généralement utilisée en association avec la FSH, principalement chez les patients présentant un déficit en LH.
• la pompe GnRH est réservé aux femmes présentant une anovulation d'origine élevée (hypothalamus). Dispositif lourd et coûteux, il repose sur l'administration d'acétate de gonadoréline qui mime l'action de la GnRH afin de stimuler la sécrétion de FSH et de LH.
• Metformine est généralement utilisé dans le traitement du diabète, mais est parfois utilisé comme inducteur de l'ovulation chez les femmes atteintes de SOPK ou de surpoids/obésité, pour prévenir l'hyperstimulation ovarienne (2).

Pour évaluer l'efficacité du traitement, limiter le risque d'hyperstimulation et de grossesse multiple, un suivi de l'ovulation par échographie (pour évaluer le nombre et la taille des follicules en croissance) et des dosages hormonaux (LH, estradiol, progestérone) par prise de sang est mis en place pendant toute la durée du protocole.

Les rapports sexuels sont programmés pendant l'ovulation.

Stimulation ovarienne dans le cadre du TAR

Lorsque la stimulation ovarienne a lieu dans le cadre d'un protocole AMP de FIV ou d'insémination artificielle, le traitement se déroule en 3 phases :

• la phase de blocage : les ovaires sont « mis au repos » grâce à des agonistes de la GnRH ou des antagonistes de la GnRH, qui bloquent l'hypophyse ;
• la phase de stimulation ovarienne : Un traitement par gonadotrophine est administré pour stimuler la croissance folliculaire. La surveillance de l'ovulation permet de surveiller la bonne réponse au traitement et la croissance des follicules ;
• début de l'ovulation : lorsque l'échographie montre des follicules matures (entre 14 et 20 mm de diamètre en moyenne), l'ovulation est déclenchée avec soit :
  • injection de HCG (gonadotrophine chorionique) urinaire (intramusculaire) ou recombinante (sous-cutanée) ;
  • une injection de LH recombinante. Plus cher, il est réservé aux femmes à risque d'hyperstimulation.

36 heures après le déclenchement hormonal, l'ovulation a lieu. La ponction folliculaire a alors lieu.

Traitement de soutien de la phase lutéale

Pour améliorer la qualité de l'endomètre et favoriser l'implantation de l'embryon, un traitement peut être proposé pendant la phase lutéale (deuxième partie du cycle, après l'ovulation), à base de progestérone ou de dérivés : dihydrogestérone (par voie orale) ou progestérone micronisée (orale ou vaginal).

La principale complication des traitements de stimulation ovarienne est syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). L'organisme réagit trop fortement au traitement hormonal, entraînant divers signes cliniques et biologiques de gravité variable : gêne, douleur, nausées, distension abdominale, augmentation du volume ovarien, dyspnée, anomalies biologiques plus ou moins sévères (augmentation de l'hématocrite, augmentation de la créatinine, enzymes hépatiques, etc.), prise de poids rapide et, dans les cas les plus graves, syndrome de détresse respiratoire aiguë et insuffisance rénale aiguë (3).

La thrombose veineuse ou artérielle est parfois une complication d'un SHO sévère. Les facteurs de risque sont connus :

• syndrome des ovaires polykystiques
• un faible indice de masse corporelle
• un âge de moins de 30 ans
• un nombre élevé de follicules
• une concentration élevée d'estradiol, en particulier lors de l'utilisation d'un agoniste
• le début de la grossesse (4).

Un protocole de stimulation ovarienne personnalisé permet de réduire le risque de SHO sévère. Dans certains cas, un traitement anticoagulant préventif peut être prescrit.

Le traitement par le citrate de clomifène peut entraîner l'apparition de troubles oculaires qui nécessiteront l'arrêt du traitement (2% des cas). Il augmente également le risque de grossesse multiple de 8 % chez les patientes anovulatoires et de 2,6 à 7,4 % chez les patientes traitées pour infertilité idiopathique (5).

Un risque accru de tumeurs cancéreuses chez les patientes traitées par des inducteurs de l'ovulation, dont le citrate de clomifène, a été noté dans deux études épidémiologiques, mais la majorité des études suivantes n'ont pas confirmé de relation de cause à effet (6).

L'étude OMEGA, incluant plus de 25 patientes ayant subi une stimulation ovarienne dans le cadre d'un protocole de FIV, a conclu, après plus de 000 ans de suivi, à l'absence de risque de cancer du sein en cas de stimulation ovarienne. (20).